Siamo nel 1969, nei frenetici giorni dell'Allunaggio, un Indiana accasato con Marion è ormai prossimo al ritiro e si sente superato dal mondo che lo circonda, tanto che scienziati ex-nazisti come Voller collaborano persino con la NASA.
Proprio quando sta per appendere la frusta al chiodo, il prof. Henry Jones viene coinvolto dalla sua figlioccia Helena in una nuova avventura intorno al mondo, per intercettare un oggetto che cerca anche Voller.
Nel 1969, l'archeologo e avventuriero statunitense Indiana Jones vive sullo sfondo della corsa allo spazio. Jones è a disagio per il fatto che il governo federale degli Stati Uniti d’America abbia reclutato ex nazisti per aiutare a battere l'Unione Sovietica nella competizione per arrivare nello spazio. La sua figlioccia, Helena, lo accompagna nel suo viaggio. Nel frattempo, Jürgen Voller, un membro della NASA ed ex nazista coinvolto nel programma di allunaggio, desidera rendere il mondo un posto migliore come meglio crede.
